Lesiones por radiación y radionecrosis
Dr. J. Sales Llopis; Dr. K.Ben Ghezala; Dra.A.Sánchez; Dr.C. Botella Asunción
Servicio de Neurocirugía del Hospital General Universitario de Alicante.

Fecha de la última actualización:11/10/2005

La radionecrosis puede imitar el aspecto clínico y radiográfico de tumores recurrentes pero, puesto que la radionecrosis y los tumores recurrentes tienen un pronóstico y un tratamiento diferente, es fundamental distinguirlos

Dado que la radiación provoca una toxicidad selectiva en las células que se dividen a mayor velocidad, los dos tipos de células normales del SNC más vulnerables a la radionecrosis son el endotelio vascular —que posee un tiempo de recambio de « 6-10 meses— y los oligodendrocitos. El daño vascular es, tal vez, el principal factor limitante de la tolerancia a la radioterapia craneana. Las lesiones que son producto de radioterapia se producen con dosis menores cuando se administran radiación y quimioterapia en tratamiento concomitante (sobre todo, metotrexato).
Los efectos de la radiación se pueden dividir en 3 fases:
1. efectos agudos: ocurren durante el tratamiento y son poco frecuentes. Por lo general, se trata de un agravamiento de síntomas preexistentes y es probable que sean secundarios al edema. El tratamiento indicado es aumentar la dosis de corticoides
2. efectos diferidos precoces: aparecen entre pocas semanas y hasta 2-3 meses luego que se completa la radioterapia. En la médula espinal, se verifica el signo de Lhermitte. En el cerebro, letargo posirradiación
3. efectos diferidos tardíos: de 3 meses a 12 años posteriores a la radioterapia (en general, dentro de los primeros 3 años). Se deben a la necrosis de zonas cerebrales.

Manifestaciones de los efectos de la radiación:
1. disminución de las funciones cognítivas
a) puede observarse demencia secundaria a irradiación
b) en niños: se puede verificar una reducción del CI de = 25 puntos, especialmente en caso de haber aplicado radioterapia de más de 40 Gy en todo el cerebro. Se observan alteraciones claras del CI en niños que recibieron radiación antes de los 7 años, pero puede haber déficits más sutiles incluso en niños mayores.
2. lesión de la vía óptica anterior
3. lesión del eje hipotálamo-hipofisario -> insuficiencia adenohipofisaria —> retraso en el crecimiento de niños
4. hipotiroidismo primario (sobre todo, en niños)
5. probable generación de nuevos tumores: los tumores secundarios a radioterapia que tienen una mayor incidencia son los gliomas (incluido el glioblastoma multiforme), los meningiomas y los tumores de las vainas nerviosas. Se han informado casos de tumores de la base del cráneo después de radioterapia externa.
6. degeneración maligna: por ejemplo, después de radiocirugía estéreotáctica como tratamiento de neurinomas del VIH par craneal
7. leucoencefalopatía: reacciones profundas de desmielinización o zonas de necrosis que aparecen de 4 a 12 meses después de la radioterapia asociada al metotrexato, sobre todo en niños que padecen leucemia linfoblástica aguda y adultos que tienen tumores primarios del SNC.

TC y RM
En algunos casos, ninguno de estos estudios permite diferenciar con certeza entre una zona de radionecrosis y un tumor —sobre todo, en el caso de los astrocitomas; en ocasiones, la radionecrosis puede tener un aspecto similar al del glioblastoma multiforme—, ni siquiera tras la administración de un medio de contraste. Con frecuencia se puede observar dilatación ventricular con borramiento de los bordes (difícil de diferenciar de la hidrocefalia). La espectroscopia por RM y la RM-FLASH dinámica son prometedoras.

Gammagrafía cerebral
Algunas publicaciones consignan casos en los que fue posible diferenciar la radionecrosis de la recidiva tumoral mediante gammagrafía con talio 201 o con tecnecio 99m.
Estudios computadorizados con radioisótopos
PET (tomografía por emisión de positrones): puesto que los isótopos que emiten positrones tienen una vida media corta, para efectuar este estudio es necesario contar con un ciclotrón a corta distancia para producir los radiofármacos, que son costosos. Si se utiliza [18F]-fluorodesoxiglucosa (FDG), se pueden obtener imágenes del metabolismo regional de la glucosa, que generalmente aumenta si hay tumores recurrentes pero disminuye en caso de radionecrosis. La sensibilidad y la especificidad para distinguir entre radionecrosis y un tumor recurrente superan el 90%. Los aminoácidos marcados, como la metionina[nC] y la tirosina[18F], son captados por la mayoría de los tumores cerebrales, sobre todo por los gliomas, de modo que podrían utilizarse para diferenciar un tumor de una necrosis. Es posible mejorar la exactitud combinando PET con RM.
SPECT (tomografía computada por emisión de fotón único), "el PET de la pobreza", utiliza anfetamina radiomarcada. La captación del marcador depende de la presencia de neuronas intactas y del estado de los vasos cerebrales (y de la barrera hematoencefálica). Una menor absorción de radioisótopos es señal de necrosis, mientras que la absorción permanece constante cuando se trata de un tumor recurrente.

Se indica reoperar si aparece deterioro neurológico causado por un efecto de masa, sea que se deba a un tumor recurrente o a radionecrosis (la nueva resección debe decidirse en función del puntaje de Karnofsky que tenga el paciente.). Aunque se ha demostrado que una reoperación puede aportar algún beneficio, la mayoría de los estudios realizados para comprobarlo no son objetivos porque frecuentemente incluyen sólo a los pacientes que han respondido favorablemente. Asimismo, cabe considerar como tratamiento de los pacientes que presentan una recidiva tumoral comprobada (claramente diferenciada de una radionecrosis) la administración de radiación complementaria, sea con radiación externa, con braquiterapia o con radiocirugía estereotáctica, así como quimioterapia específica.

Prevención
El daño secundario a la radioterapia depende de la dosis total de radiación, del número de aplicaciones en que se fracciona la dosis total —el daño es menor cuanto más frecuente y de menor dosis sea cada aplicación— y del volumen irradiado.
Varios estudios realizados para establecer la tolerancia del cerebro normal a la radioterapia han estimado que 65-75 Gy administrados en 5 fracciones por semana durante 6,5-8 semanas son, por lo general, bien tolerados (la radionecrosis se produce en = 5% de los casos una vez superados los 60 Gy fraccionados en 30 aplicaciones durante 6 semanas). Otros estudios han demostrado que es buena la tolerancia a 45 Gy en 10 fracciones, a 60 Gy en 35 fracciones y a 70 Gy en 60 fracciones.

Efectos secundarios
1. mielopatía por radiación
2. efectos que pueden confundirse con alteraciones del tracto gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea
3. depresión de la médula ósea
4. en niños, retraso del crecimiento

Mielopatía por radiación
La mielopatía por radiación es habitual cuando la médula espinal forma parte de la zona que se irradia para tratar un cáncer ubicado fuera de la médula espinal, p. ej., el cáncer de mama, de pulmón, de tiroides y las metástasis epidurales. La neuropatía por radiación puede aparecer a causa de haber irradiado la región axilar para combatir un carcinoma mamario. En el caso de los miembros inferiores, cuando se aplica radioterapia a tumores óseos (p. ej., del fémur) o pélvicos, se puede presentar plexopatía lumbar. Además de los cambios permanentes que puede ocasionar la radioterapia, también puede generar edema de la médula espinal, efecto que, por lo general, remite una vez finalizado el tratamiento.

Epidemiología
Es difícil calcular la incidencia de la mielopatía por radiación debido a que su aparición, por lo general, es tardía, circunstancia que se suma a la baja supervivencia de los pacientes que reciben radioterapia como tratamiento de enfermedades malignas.
La mayoría de los casos consignados en las publicaciones comprometen la médula cervical a pesar de que la médula dorsal se ve expuesta con mayor frecuencia a la radioterapia (es probable que ello se deba a que se aplican dosis más altas como tratamiento de las enfermedades de la cabeza y el cuello y a que la supervivencia es más alta en los casos de cáncer de pulmón). El lapso que transcurre entre la finalización de la radioterapia y la aparición de los síntomas es de aproximadamente un año (margen: 1 mes a 5 años).
Entre los factores relevantes relacionados con la aparición de mielopatía por radiación se incluyen:
1. un bajo fraccionamiento (menores aplicaciones de dosis mayores) (probablemente sea el factor más importante)
2. la dosis total de radiación
la extensión del blindaje de la columna la variabilidad y sensibilidad personal el volumen de tejido irradiado la irrigación de la zona irradiada la fuente de irradiación

FlSIOPATOLOGÍA
Los efectos de la radioterapia sobre la médula espinal que provocan mielopatía secundaria son:
1. daño celular directo (incluso de las neuronas)
2. alteraciones vasculares, entre ellos, la proliferación de células endoteliales — trombosis
3. hialinización de las fibras de colágeno.

Aspectos clínicos
Tipos clínicos de mielopatía por radiación
Se han descrito cuatro tipos:
1.- forma benigna; generalmente, se presenta varios meses después de finalizada la radioterapia (se ha informado hasta 1 año después). Es habitual que remita por completo al cabo de pocos meses. Síntomas sensitivos leves (frecuentemente se limitan al signo de Lhermitte) sin signos neurológicos objetivos.

2 .-lesión de las células del asta anterior—> signos de la motoneurona inferior en brazos o piernas.

3.- descrito únicamente en modelos animales experimentales después de aplicar radioterapia en dosis mayores que las normales. Lesión completa de médula a las pocas horas debido a daños de los vasos sanguíneos.

4 .-es el tipo que aparece en las publicaciones con más frecuencia. Mielopatía crónica y progresiva

Por lo general, el inicio del cuadro es gradual, aunque se han descrito casos de aparición abrupta; con frecuencia, este cuadro clínico es similar al de las metástasis epidurales.

Primeros síntomas: parestesias e hiperestesia de los miembros inferiores y signo de Lhermitte. Posteriormente, aparece paresia espástica de miembros inferiores e hiperreflexia. Puede instalarse un síndrome de Brown-Séquard (hemisección medular).
Cerca de 50% de los pacientes que presentan mielopatía por radiación también padecen disfagia por estrechamiento esofágico, que es necesario tratar mediante dilatación (por lo general, la disfagia antecede a la aparición de la mielopatía).

Estudios de diagnóstico
Básicamente, es un diagnóstico de exclusión. Las imágenes radiológicas (TC, mielografía) son normales pero la RM puede revelar infarto de la médula espinal. Es fundamental conocer ios antecedentes de la radiación previa. El diagnóstico diferencial se encuentra en Tetraplejía o paraplejía aguda.

Pronóstico
La mielopatía por radiación tipo 4 tiene un pronóstico muy poco auspicioso. En general, evoluciona hacia una lesión completa o casi completa de la médula. La paraplejía y el compromiso esfinteriano son signos desalentadores.

Prevención
La dosis máxima de radiación recomendada en la médula depende de la extensión del campo que se planea irradiar y varía según el autor. El riesgo de mielopatía por radiación es insignificante cuando se demarcan campos extensos de irradiación (> 10 crn de columna) y se aplican < 3,3 Gy en 42 días (0,55 Gy/ semana) o cuando los campos son menos extensos y se aplican < 4,3 Gy en 42 días (0,717 C,3>y semana). Es posible administrar dosis mayores sin correr riesgos si se fraccionan durante períodos más largos. El límite superior recomendado es de 0,2 Gy/fracción.

La mortalidad inmediata derivada del tratamiento en sí probablemente sea nula. En cuanto a la morbilidad, 97,5% de los pacientes no permanecen internados más de 24 horas, e incluso muchos centros médicos realizan el procedimiento en forma ambulatoria. Entre las reacciones adversas inmediatas se pueden mencionar las siguientes:
1. 16% de los pacientes necesitan analgésicos por cefalea secundaria al procedimiento y antieméticos por náuseas y vómitos.
2. al menos 10% de los pacientes que presentan MAV subcorticales padecieron convulsiones focales o generalizadas dentro de las 24 horas posteriores a la intervención (sólo en un caso se administró FAE en dosis subterapéuticas; en todos los casos, se controló la situación con dosis adicionales de FAE)
Premedicación: metil-prednisolona (40 mg i.v.) y fenobarbital (90 mg i.v.) inmediatamente después de aplicar la radiación a pacientes que tienen tumores o MAV , a fin de reducir estas reacciones adversas.

Morbilidad diferida
Puede haber morbilidad a largo plazo directamente relacionada con la radiación y, de la misma manera que en el caso de la radioterapia convencional, es más frecuente cuando se incrementan tanto la dosis como el volumen tratado. Otro riesgo propio de las MAV es que se produzca una hemorragia durante el período de latencia, que ronda 3%-4% durante el primer año y, en general, no aumenta después del tratamiento con radiocirugía estereotáctica.

Complicaciones causadas por la radiación:
1. alteraciones de la sustancia blanca: se produjeron entre 4 y 26 meses después del tratamiento radioquirúrgico (media: 15,3 meses) y fueron detectadas en estudios imagenológicos (hiperintensidad en T2 de RM e hipodensidad en TC) en = 50% de los pacientes, aunque sólo 20% de loscasos presentó síntomas. Estas alteraciones se asocian a radionecrosis en = 3% de los pacientes
2. vasculopatía: diagnosticada por estenosis segmentarias visualizadas en angiografías o por la aparición de alteraciones isquémicas parenquimatosas en los estudios imagenológicos de = 5% de los casos
3. déficit de pares craneales: se manifiesta en = 1 % de los casos. La incidencia es mayor cuando se trata de tumores del ángulo pontocerebeloso o de la base del cráneo.

La radionecrosis sintomática aparece en = 40% de los casos y, en ciertas ocasiones, ya puede verificarse a los pocos meses de aplicada la braquiterapia intersticial. En muchos casos, puede resultar imposible distinguirla de la recidiva tumoral. El tratamiento sintomático generalmente se logra con el aumento de la dosis de corticoides que estaba recibiendo el paciente. Si se acentúa el deterioro neurológico, puede llegar a ser necesario efectuar una craneotomía con resección de la zona necrótica.